A pesar de haber estado meses negociando un nuevo contrato con el Real Madrid, el 10 de julio de 2018 Cristiano firmó un contrato por cuatro años con la Juventus de Italia tras completarse una transferencia por 100 millones de euros, que incluyeron 12 millones de euros adicionales por primas y derechos de formación. La transferencia fue la más alta hecha por un jugador mayor de 30 años, y la más cara hecha por un equipo italiano. Desde su fichaje, Ronaldo confesó que necesitaba un nuevo desafío como razón fundamental para irse de Madrid, pero luego atribuyó la transferencia al poco apoyo que sintió demostrado por el presidente del Real Madrid, Florentino Pérez.

El 18 de agosto, Cristiano hizo su debut oficial con la Juventus en una victoria 3 a 2 ante el Chievo Verona. El 16 de septiembre, marcó sus primeros dos goles con la Juventus en una victoria por 2 a 1 ante el Sassuolo, en su cuarta aparición con la Vecchia Signora; su segundo gol fue su 400.º a nivel general. El 19 de septiembre, en su primer partido por Champions League con Juventus, fue expulsado a los 29 minutos por "conducta violenta", su primera tarjeta roja en 154 partidos en la competencia. Ronaldo se retiró llorando del campo. Sin embargo, el equipo ganó 1 a 0 al Valencia y se aseguró el pasaje a octavos de final, siendo esta la 100.ª victoria de Ronaldo en el torneo. En diciembre, anotó de penal su décimo gol en Serie A de la temporada, en una victoria 3 a 0 a la Fiorentina; con este gol, Ronaldo se convirtió en el primer jugador desde John Charles en 1957 en anotar 10 goles en sus primeros 14 partidos de liga con su club. Después de ser votado segundo en los premios UEFA al Mejor Jugador en Europa y The Best por primera vez en tres años, detrás de Luka Modrić, las actuaciones de Cristiano en 2018 también lo colocaron segundo en el Balón de Oro, finalizando otra vez detrás de su excompañero del Real Madrid.

El 16 de enero de 2019, Ronaldo ganó su primer título con el club, la Supercopa Italiana de 2018, luego de que anotara el único gol ganador del partido ante el Milan. El 10 de febrero, Ronaldo anotó en una victoria por 3 a 0 de visitante ante el Sassuolo; el noveno partido consecutivo que anotó con la Juventus por la liga, que le permitió igualar el récord de Giuseppe Signori de más partidos disputados como visitante con al menos un gol anotado en una sola temporada de Serie A. El 12 de marzo, Ronaldo tuvo uno de sus momentos más icónicos en Champions, cuando le anotó un hat-trick como local al Atlético de Madrid para remontar un 2 a 0 de la ida de los octavos de final del torneo. El mes siguiente, Ronaldo anotó su gol 125.º en la competencia, abriendo el marcador en un empate 1 a 1 por la ida de los cuartos de final de la Juventus contra el Ajax. En el segundo partido de la serie, en Turín, Ronaldo volvió a abrir el marcador para darle ventaja a los juventinos, pero acabarían perdiendo el partido por 2 a 1 y serían eliminados de la competencia. El 20 de abril, Ronaldo disputó el partido decisivo por el scudetto ante la Fiorentina, que vería a la Juventus coronarse campeón de Italia por octava vez consecutiva, al ganar el partido 2 a 1. Esto hizo que Cristiano se volviera el primer jugador en ganar títulos de liga en España, Italia e Inglaterra. El 27 de abril, anotó su 600.º gol general en clubes, un empate 1 a 1 en el Derby d'Italia ante el clásico Inter de Milán. Finalizando su primera campaña en Serie A con 21 goles y 8 asistencias, Ronaldo fue votado como el Jugador Más Valioso de la Serie A.

Su segunda temporada en el equipo bianconero estuvo marcada por la pandemia de COVID19, que supuso un parón de todas las competiciones entre marzo y junio de 2020. Durante el parón, Cristiano Ronaldo aceptó una rebaja de su ficha del 12% (3,8 millones de euros sobre su sueldo total de 31 millones), como medida para hacer frente a las consecuencias económicas del parón del fútbol en los clubes. En cuanto a la deportivo, el portugués consiguió hacerse con su segundo scudetto y competir, con sus 31 goles, contra el italiano Ciro Immobile (36) y el polaco Robert Lewandowski (34) hasta la última jornada por la Bota de Oro. Durante la campaña, se convirtió en el primer jugador que marca más de 50 goles en tres de las grandes competiciones del fútbol mundial: la Serie A italiana, LaLiga española y la Premier League inglesa. Pese a los logros deportivos, su equipo perdió la Supercoppa Italiana 1-3 contra la Lazio, perdió contra el Napoli por penaltis en la final de la Coppa y quedó eliminado en octavos de final de Liga de Campeones por el Olympique Lyon, lo que sería la primera vez desde 2010, en la que Ronaldo no superaba esa ronda de la competición.

El 20 de septiembre de 2020, Ronaldo anotó en el primer partido de la temporada de la Juventus, una victoria en casa por 3-0 sobre la Sampdoria en la Serie A. El 1 de noviembre, después de que Ronaldo tardó casi tres semanas en recuperarse del COVID-19, regresó a la acción contra Spezia, donde salió del banco en la segunda mitad y anotó en los primeros tres minutos. Más tarde anotó un segundo gol desde el punto de penalti en una eventual victoria a domicilio por 4-1. El 2 de diciembre, marcó un gol contra el Dinamo Kiev en un partido de la fase de grupos de la Liga de Campeones para alcanzar su gol número 750 en su carrera. Ronaldo jugó su partido número 100 en todas las competiciones con la Juventus el 13 de diciembre, anotando dos penaltis en la victoria por 3-1 ante el Genoa en la liga y elevando su cuenta de goles a 79. El 20 de enero de 2021, la Juventus ganó la Supercoppa Italiana 2020 después de una victoria por 2-0 contra el Napoli, con Ronaldo anotando el primer gol. El 2 de marzo, marcó un gol en la victoria por 3-0 sobre Spezia en su partido de liga número 600, para convertirse en el primer jugador en marcar al menos 20 goles en cada una de las últimas 12 temporadas consecutivas en las cinco mejores ligas de Europa. El 9 de marzo, la Juventus fue eliminada de la Liga de Campeones en octavos de final por el Oporto, de nuevo por la regla de los goles a domicilio (4-4 en el global). El 14 de marzo, anotó el 57.º hat-trick de su carrera en la victoria a domicilio por 3-1 sobre el Cagliari.

El 12 de mayo, Ronaldo anotó un gol en la victoria a domicilio por 3-1 sobre el Sassuolo para alcanzar su gol número 100 con la Juventus en todas las competiciones en su 131.ª aparición, convirtiéndose en el jugador de la Juventus más rápido en lograr la hazaña. Con la victoria por 2-1 de la Juventus contra Atalanta en la final de la Coppa Italia de 2021 el 19 de mayo, Ronaldo se convirtió en el primer jugador de la historia en ganar todos los trofeos nacionales importantes en Inglaterra, España e Italia. Ronaldo terminó la campaña liguera con 29 goles, ganando el premio Capocannoniere al máximo goleador y convirtiéndose en el primer futbolista en terminar como máximo goleador en las ligas inglesa, española e italiana.